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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

海峡两岸关系协会原副会长王在希：今年两岸“有惊无险，喜忧参半”******

　　【环球时报报道 记者 谢戎彬 吴薇】从美国总统拜登访日拼凑“亚洲小北约”、扬言军事干预台湾，到8月初佩洛西窜访台湾、解放军对台军演新常态，再到11月的“九合一”选举民进党惨败、蔡英文辞去党主席，2022年的台海局势可以用“跌宕起伏”来形容。《环球时报》针对上述热点，专访了海峡两岸关系协会原副会长王在希。

　　“抗中保台”牌失效，是2022年对台斗争最显著成果

　　环球时报：如果用一两个词总结一下2022年两岸关系，您会选择哪个词？

　　王在希：“有惊无险，喜忧参半”。2022年两岸关系受美国因素影响持续紧张、跌宕起伏，但大陆面对严峻复杂的台海形势和持续紧张的中美关系，沉着应对、稳扎稳打、坚持斗争、敢于亮剑，最终使台湾主流民意出现有利于大陆的积极变化。民进党“抗中保台”牌失效，是2022年我对台斗争最显著成果。

　　环球时报：8月佩洛西窜台，您认为解放军连续军演传达出哪些信号？

　　王在希：佩洛西窜访台湾，无疑是2022年台海局势中一个重大事件。事先我外交、国防部门对美进行过严正交涉、提出过严重警告，所以她的窜访不仅对两岸关系造成不小冲击，在国际社会也造成极其恶劣的影响。

　　鉴于事态严重性，解放军不得不作出强烈反应，对台湾周边海域进行导弹实弹试射。这次试射与1996年3月那次相比，时间长、规模大、范围广，不仅射击区由以前2个增至6个，而且形成全覆盖，把台湾三大港口全部封锁，加上海空军出动各种先进战机、军舰，同步对台岛实施高强度、长时间实战化演练，对“台独”分裂势力形成巨大威慑。这次演训形成对台军事震慑新常态。它向“台独”分裂势力传递出一个重要信号：解放军完全具有足够强大能力，随时可以对台岛实行封锁和火力打击。台军方人士也惊叹，解放军能够每天出动几十架、上百架战斗机不间断地在台岛周边飞行，而且安全无事故，台湾空军已经不是对手。这个新常态慢慢让台湾老百姓认识到，民进党当局宣传的“大陆不敢对台动武，即使动武美国会出来保护”的谎言不攻自破，台湾民众觉得失去安全感，再任凭蔡英文“倚美谋独”“抗中保台”迟早会引发战争。这一点是民进党在11月“九合一”选举中最终惨败的根本原因之一，说明解放军近几年来持续对台军事威慑的效果已经慢慢显现出来。

　　美国近年来频繁打“台湾牌”，不惜虚化一个中国原则，一是给台海局势制造紧张，二是趁机从台湾捞取经济实惠。台湾实际上当了冤大头，花了大把银子，最后并没有得到实质性东西。就拿佩洛西窜台来说，她个人出尽风头，台湾的好处也拿了，但一场闹剧过后，台湾得到什么呢？是解放军对台岛周边海域的高强度实战化演训、台海局势的空前紧张，可谓“赔了夫人又折兵”，完全被美国利用。这也是导致台湾民众对蔡英文越来越不满的原因之一。

　　“大陆对台动武”时间表没有事实根据 　

　　环球时报：近几年有关两岸统一时间表有各种说法。美西方为何一直炒作“武力统一”？在您看来，和平统一的前景如何，需要具备怎样的前提？

　　王在希：关于大陆可能对台动武时间表的说法，源头都来自美国。我认为美国散布的2027年或2025年“大陆可能对台动武”的说法，没有事实根据，只是一种主观臆测和逻辑推理。他们的主要意图有三：一是制造台海紧张气氛，破坏两岸关系和平稳定，干扰大陆正常发展；二是让民进党当局不得不更加紧密地依附美国的安全保护，从而进一步加强对台湾的实际控制，达到绑架台湾的目的；三是引诱台当局向美国购买更多先进武器，或者美台合作生产武器，让美国军工财团获取更多的经济实惠，同时达到武装台湾的目的。

　　至于实现和平统一，我认为必须具备两个条件：一是台当局必须要有通过谈判解决问题的意愿；二是在岛内要有一定的民意基础。现在这两个条件都不具备。蔡英文上台以来拒不承认体现一个中国原则的“九二共识”，鼓吹两岸“一边一国、互不隶属”。台湾的主流民意有2/3依然希望维持“不统不独”现状，所以要实现和平统一尚需艰苦努力。尽管如此，我们目前依然坚持“和平统一、一国两制”的基本方针，因为实现和平统一最符合两岸同胞的根本利益和中华民族的整体利益。习近平总书记在党的二十大报告中明确表示，我们坚持以最大诚意、尽最大努力争取和平统一的前景，但决不承诺放弃使用武力。所以我们会做到仁至义尽，不到最后一刻决不轻言放弃。但最后能否实现和平统一，不完全取决于大陆一方，关键还要看台湾当局是否配合。

　　大陆民意多数希望早日实现祖国完全统一。关于统一的时机选择，是关乎我们党和国家前途命运的大事，必须着眼全局、精确谋划、权衡利弊、谋定而动，不能让外国势力带节奏。《孙子兵法》有云，“兵者，国之大事”，所以解决台湾问题很难事先设定一个具体时间表，实现统一不仅要看岛内因素，也要看大陆自身的情况，还有国际环境的考量。何时实现统一很大程度上要看两岸关系的发展变化，如果民进党当局铤而走险，配合美国搞“台独”边缘政策，不断冲撞底线红线，就有可能迫使我们提前解决台湾问题，对此解放军是作好充分准备的。

　　环球时报：“九合一”选举民进党大败，操弄这么多年的“抗中保台”牌为什么现在失效了？这反映台湾社会或台湾民众的心理发生了怎样的变化？

　　王在希：民进党这次惨败，我看主要原因是蔡英文“抗中保台”牌失效。近几年每到台湾选举，蔡英文就打“抗中保台”牌，极力制造对大陆的仇恨，把抗拒统一说成是“捍卫台湾民主自由”，宣称我“一国两制就是要吞并台湾”。蔡英文被美国牵着鼻子走，特别是佩洛西窜台，导致台海上空战云密布，广大选民终于意识到“把票投给民进党，就是投给战争”。大量中间选民也慢慢看清楚了，蔡英文的所谓“抗中保台”，“抗中”是真，“保台”是假。美国打着“军事干预”“协防台湾”旗号，实际上是武装台湾，准备将来与大陆打一场“不对称战争”，让两岸同胞自相残杀，搞成鱼死网破，美国坐收渔翁之利。这次美国迫使蔡英文当局把台湾高科技核心产业台积电连同人才、技术、资金迁到美国去投资，就是要掏空台湾，选民对民进党的表现越来越失望。

　　与此同时，民进党贪污腐败、学历造假、“黑金”政治在这次选举中暴露无遗。这次选举是台湾选民对民进党的一次不信任投票，岛内民众慢慢觉醒，“下架民进党”成为多数选民共识。尤其是年轻人首投族坚持独立思考、自主投票，这一变化从12月18日嘉义市长选举看更加明显。过去蔡英文宣称台湾年轻人是“天然独”，事实证明，年轻人有思想，有独立思考能力，民进党靠欺骗宣传忽悠年轻人已经行不通。

　　台当局领导人已经成为美国在台湾的代理人

　　环球时报：台积电创办人张忠谋在迁机仪式上说了一句“自由贸易已死”，您如何理解这句话？台积电要变成“美积电”，您认为美台关系的实质是什么？

　　王在希：我认为这反映了张忠谋老先生对当下时局的无奈，言外之意是说在如今国际强权政治环境下，真正的自由贸易不复存在。实际情况也是如此。你看拜登在亚利桑那州台积电迁机典礼上那种趾高气扬的表情，就像海盗掠夺到一船珠宝一样兴奋。张忠谋内心应该很复杂。台积电成立于上世纪80年代，当时蒋经国刚刚布局对外开放，张忠谋大胆采用晶圆代工模式，现已发展成为全球半导体芯片巨头，且拥有生产2纳米和3纳米芯片的先进科技。美国担心将来一旦两岸统一台积电会落到大陆手里，所以采用高压手段迫使其迁美，把台积电变为“美积电”。显然，台积电赴美是在美方强大压力下的无奈举动。

　　美台关系就是一种利用和被利用的关系。我曾经说过，美国打“台湾牌”不用成本，只是给台湾一丁点“官方”色彩，台当局就必须无条件听命于它，心甘情愿为美国遏华政策服务。因为事实上台湾已经被美国深度控制，台当局领导人已经成为美国在台湾的代理人，成为美国走狗。走狗不走就得下台，所以蔡英文即使内心不情愿，也不敢不从。

　　环球时报：明年是2024年台湾地区领导人选举的前一年。您对2023年的两岸关系有怎样的预测和判断？

　　王在希：展望2023年两岸关系，依然充满各种变数和不确定性，但在很大程度上受中美关系制约。总的来看，今年11月中美元首在印尼巴厘岛会晤后，中美团队正在进行接触磋商，明年初美国国务卿布林肯将访华。中美关系相对稳定会对两岸关系产生影响，当然美国不会改变对华强硬遏制战略。值得注意的是，最近美国国会通过的《国防授权法》，把原来“台湾政策法案”中相关条款带进来，规定未来5年美国将向台湾提供100亿美元军事援助，主要作为台湾向美国采购武器的配套资金，同时也是给台军掌握这些新武器进行培训的费用。作为交换条件，美国每年将派遣10名官员去台湾，安排在台湾行政、立法机构任职。未来，台湾当局的运作将完全被美国操控。

　　这次“九合一”选举，是一年多后台湾地区领导人选举的前哨战。民进党失败后，已经在抢先布局2024年，现在呼声最高的是赖清德。国民党目前取得了近些年来难得一见的大好形势，不仅保住了新北、台中，而且夺回失去多年的台北、桃园两个战略重镇，长期低迷的士气开始回升。但国民党的老毛病是形势一好就开始打“内战”，估计党主席朱立伦会吸取教训，从目前情况看民调最高、呼声也最高的是新北市长侯友宜。日前朱立伦和民众党主席柯文哲一起去新北市，与侯友宜同台，朱立伦明确表示，“2024年一定会提名最强候选人，我是最佳助选员，侯友宜才是主角和英雄”。如果朱立伦真能从大局出发，并且与民众党实现“蓝白合”，2024年还是有一点希望的。不过2024年台湾地区领导人选举和“九合一”地方选举性质不同，会更加突出公共政策和两岸论述，民进党通过内部整合，其势头不可小觑。加上具有“执政”优势，蓝绿争夺会非常激烈，鹿死谁手尚难预料。

　　站在两岸关系视角，赖清德是强硬“台独”分子，曾公开叫嚣“我是务实的台独政治工作者”。他如果上台，其“台独”立场比蔡英文有过之而无不及，两岸关系有可能更添变数。国民党如果上台，两岸关系会趋向缓和，但一些人对“九二共识”态度暧昧，在坚持一中、推动统一方面和连战、吴伯雄甚至马英九这一代国民党领导人相比，已经相去甚远。所以要实现祖国完全统一这一宏伟目标，主要还得靠大陆自身发展和努力。(环球时报)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）